毕轨年轻时就因他旳才能而有名声。黄初年间，曹叡被策封为太子，毕轨任文学。黄初末年到地方任长史。
曹叡即位后，征召毕轨回京任黄门郎，并嫁公主给毕轨之子，毕轨家于是相当富有。及后毕轨被任命为并州刺史，但因他的地位而显得很骄傲和放纵。同时北方游牧民族常常侵扰边郡和杀害吏民。
太和六年（232年），毕轨因投降曹魏的鲜卑首领步度根与对抗曹魏的鲜卑首领轲比能勾结，上表欲对外出兵威吓轲比能，对内镇压步度根。曹叡接到上表后认为讨伐只会令到两部鲜卑团结起来，难以对付，不能振曹魏声威，即遣使下旨：“步度根因和轲比能私下联系，心中必定自疑。今若出兵，必促使双方联合。即便用兵，亦不可越过边塞。”诏书未到，毕轨已至阴馆，遣将军苏尚、董弼追击。轲比能遣子将千余骑，迎接步度根，正与追军相遇，双方大战于楼烦，苏、董二人全军覆没，两个将军都战死，步度根于是就与轲比能合作，一同扰边。最后曹叡派骁骑将军秦朗击退步度根等。 毕轨战败后，受到中护军蒋济的弹劾，蒋济认为毕轨不堪重任。
后因与李胜、邓飏等人作风浮华而被魏明帝免职，不再任用。
正始年间，辅政的大将军曹爽征命毕轨任中护军，后转侍中、尚书，后再迁司隶校尉，作为自己腹心。毕轨与曹爽交好，给曹爽的意见大多都被接纳。曹爽本谦虚谨慎，凡事皆与司马懿商议，不敢专行，司马懿亦以其为国家肺腑，以礼让之。后与丁谧等蛊惑，劝曹爽集权，并倡导浮华奢侈，将曹爽一步步拉向深渊。
毕轨担任司隶校尉期间，枉奏免官，遭到卢毓等大臣的指责。
正始十年（249年），高平陵事件发生，司马懿发动政变，奉皇太后诏罢免曹爽等人，并封闭洛阳城和接管曹爽和曹羲的军队，曹爽最终投降。不久曹爽被控以谋反，毕轨亦被指控与曹爽一起图谋，与何晏、邓飏等党羽一起被捕，后被诛杀，夷三族。
蒋济：毕轨前失，既往不咎，但恐是后难可以再。凡人材有长短，不可强成。轨文雅志意，自为美器。今失并州，换置他州，若入居显职，不毁其德，於国事实善。此安危之要，唯圣恩察之。
王广：曹爽以骄奢失民，何平叔虚华不治，丁、毕、桓、邓虽并有宿望，皆专竞于世。
陈寿：南阳何晏、邓飏、李胜、沛国丁谧、东平毕轨咸有声名，进趣於时，明帝以其浮华，皆抑黜之；及爽秉政，乃复进叙，任为腹心。
父：毕子礼，建安中为典农校尉。
子：毕氏，迎娶曹魏公主。
《三国志》
《魏略》
《晋书》
《资治通鉴》
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